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全球40%胃癌在中國，中國生物制藥創新靶點“全副武裝”！
發布時間：2025-04-09
今天是第20個“國際護胃日”。作為人體營養的“加工廠”，從慢性胃炎、胃潰瘍到致命胃癌，胃的“健康警鐘”已然敲響。中國人口約占全球總人口的18%，但胃癌的發病率約占全球的40%，且年輕人患胃癌的比率越來越高[1,2]。近年來，隨著靶向治療和免疫治療的快速推進，許多新型藥物的獲批和新治療模式的成熟，使得胃癌的臨床治療手段日益豐富。在這場胃的“保衛戰”上，中國生物制藥（1177.HK）創新靶點已全副武裝！
胃癌隱匿性強、難以檢測，導致發病率高且預后不良。系統性化療、放療和手術切除等傳統治療方法療效有限，導致晚期胃癌患者的5年生存率極低[3,4]。靶向治療和免疫治療成為國內外胃癌領域的研究熱點，以HER2、VEGF、Claudin18.2為靶點的靶向藥物在臨床上已經有諸多成果；PD-1單抗聯合化療已成為不可切除局部晚期或轉移性食管胃結合部/胃癌患者的一線治療新標準[5]。聚焦晚期胃癌靶向治療，究竟有哪些已經上市或正在開發的熱門靶點呢？
抗HER2治療：12%胃癌患者的“生存密碼”
人類表皮生長因子受體2（HER2）是目前胃癌中明確的治療靶點，HER2過表達會讓腫瘤長得更快、更容易轉移，中國范圍內胃癌患者HER2陽性的比例約為12%。曲妥珠單抗是一種針對 HER2胞外結構域的重組人源化IgG1單克隆抗體，其聯合化療是目前胃癌一線治療的主要策略。曲妥珠單抗能夠高親和力結合并阻斷HER2介導的細胞信號通路，面對HER2過表達的腫瘤細胞，通過抗體依賴的細胞介導毒性作用（ADCC）對其造成殺傷。2023年7月，中國生物制藥下屬企業正大天晴研發生產的注射用曲妥珠單抗（商標名：賽妥）獲批上市，用于HER2陽性早期乳腺癌、轉移性乳腺癌及轉移性胃癌的治療。
抗VEGF治療：切斷腫瘤的“生命補給線”
血管生成對癌癥的生長和轉移至關重要，因此抑制血管生成在胃癌中受到了廣泛地關注。血管內皮生長因子（VEGF）通過促進內皮細胞增殖和增加血管通透性來誘導腫瘤血管生成[6]。胃癌組織通常高表達VEGF，并與更晚期的疾病和較差的預后相關。貝伐珠單抗作為一種以VEGF為靶點的重組人源化IgG1單克隆抗體，能夠與VEGF的抑制受體結合，并利用控制血管生長過程中所需要的氧氣、營養，達到阻止腫瘤細胞生長和轉移的目的[7]。2023年3月，正大天晴研發生產的貝伐珠單抗注射液（商標名：安倍斯）獲批上市，已獲批適應癥涵蓋轉移性結直腸癌、復發性膠質母細胞瘤、上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌、宮頸癌、肝細胞癌以及晚期、轉移性或復發性非小細胞肺癌。
抗Claudin18.2治療：重磅靶點旋風來襲
Claudin蛋白是細胞間緊密連接的重要結構蛋白，其亞型Claudin18.2特異性表達于分化的胃上皮細胞，并在細胞惡變過程中被過度激活，在胰腺癌、食管癌和結直腸癌中也有表達。現有研究表明，Claudin18.2在胃癌中的陽性率約為16%-73%[8],相比于HER2在胃癌中的陽性突變率明顯較高，因此Claudin18.2靶向藥物可以使更多患者獲益。TQB2103是正大天晴研發的一款靶向Claudin18.2的抗體偶聯藥物(ADC)，目前正在針對晚期惡性腫瘤開展臨床試驗。除了胃癌，Claudin18.2在胰腺癌、食管癌和肺癌等發現高表達，這使得Claudin18.2也成為潛力巨大的治療靶點。
未來戰場：個性化治療及耐藥機制突破
聚焦靶向治療，正大天晴自主研發的1類創新藥TQB2210于近日獲批臨床，首個適應癥擬用于治療晚期惡性腫瘤。TQB2210是一款靶向FGFR2b的人源化單克隆抗體，FGFR2b的過表達與胃癌、乳腺癌、肝內膽管癌等高侵襲性腫瘤密切相關，約30%的HER2陰性晚期胃癌患者中存在FGFR2b過表達[9]。目前全球范圍內尚未有同靶點藥物上市，開發靶向FGFR2b的治療方案，將有助于推進胃癌精準治療。
新型治療方法的研發和應用必然要面臨諸多挑戰。如何探索出更加有效、安全的治療方法，如何實現個性化治療，以及如何深入了解藥物耐藥機制等問題有待學者們的進一步發現。中國生物制藥持續投入創新研發，將為改善胃癌患者生存率提供更多方案。
參考文獻：
[1]BRAY F.LAVERSANNE M. SUNG H, et al. Global cancer statisties 2022:GL0B0CAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [J].CA Cancer J Clin, 2024,74(3): 229-263.
[2]HAN B F, ZHENG R S, ZENG H M, et al. Cancer incidence and mortality in China,2022[J].J Natl Cancer Cent, 2024,4(1): 47-53.
[3]Wang J, Du L, Chen X. Adenosine signaling: Optimal target for gastric cancer immunotherapy. Front Immunol. 2022 Sep 16;13:1027838.
[4]Smyth EC, Nilsson M, Grabsch HI, van Grieken NC, Lordick F. Gastric cancer. Lancet. 2020 Aug 29;396(10251):635-648.
[5]中國臨床腫瘤學會指南工作委員會.《中國臨床腫瘤學會（CSCO）胃癌診療指南2024》. 人民衛生出版社. 北京. 2024.
[6]閆文明，寶瑩娜，郁志龍，等.ICAM-1和VEGF在宮頸癌組織中的表達與放療敏感相關性研究[J].內蒙古醫科大學學報，2017；39（6）：539-541.
[7]SAITO H,FUKUHARA T, FURUYA N, et al. Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-celllung cancer(NEJ026):interim analysis of an open-label,randomised,multicentre,phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2019,20(5):625-635.
[8]Klempner SJ, Janjigian YY, Wainberg ZA, et al. Examining biomarker overlap and outcomes in Claudin18.2-positive gastroesophageal adenocarcinomas[J]. ESM0 Open, 2023 ,8(2):100778.
[9]Wainberg ZA, et al. Bemarituzumab in patients with FGFR2b-selected gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FIGHT): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. The Lancet Oncology，2022, 23(11):1430-1440.
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