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2025 ASH | 雙重機制協同增效，羅伐昔替尼聯合BET抑制劑治療骨髓纖維化獲突破性結果
發布時間：2025-12-10
在第67屆美國血液學會年會（2025 ASH）上，中國生物制藥（1177.HK）核心企業正大天晴以口頭報告的形式，公布了1類新藥羅伐昔替尼（JAK/ROCK抑制劑）聯合BET抑制劑（TQB3617）治療骨髓纖維化（MF）的最新臨床研究數據。2024年7月，羅伐昔替尼單藥治療中高危骨髓纖維化（MF）的上市申請已獲CDE受理，此次公布的臨床研究進一步探索了羅伐昔替尼聯合BET抑制劑、雙重靶向機制的治療潛力。
研究數據[1]顯示，該聯合方案在JAK抑制劑（JAKi）初治患者中最佳脾臟緩解率均達到100%，既往JAKi療效不佳患者最佳脾臟緩解率達到了45%，不僅填補了既往JAKi療效不佳的臨床治療缺口，還為初治患者提供潛在更優解，有望改寫MF治療格局。
破解MF治療困局，國研JAK/ROCK+BET組合亮劍
骨髓纖維化（MF）是一種BCR-ABL陰性的骨髓增殖性腫瘤（MPN）,包括原發性骨髓纖維化（PMF）、真性紅細胞增多癥（PV）和原發性血小板增多癥（ET）后骨髓纖維化。臨床常表現為血細胞進行性下降、肝脾腫大和全身體質性癥狀（如發熱、乏力、盜汗、體重減輕等），且轉化為白血病的風險極高,嚴重影響患者的生存質量和生存期[2]。阻斷JAK-STAT通路的JAK抑制劑（JAKi）是目前臨床的主要治療藥物，但JAKi無法逆轉疾病進展，許多患者可能產生獲得性耐藥性并再次出現疾病進展。
羅伐昔替尼（TQ05105）是正大天晴自主研發的一款FIC、全新的口服小分子JAK/ROCK抑制劑。2024年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上公開了羅伐昔替尼對比羥基脲治療中高危骨髓纖維化（MF）的研究數據，顯示出顯著優于對照組的臨床獲益[3]。去年7月該適應癥的上市申請獲CDE受理，今年8月用于慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的適應癥被納入突破性療法。TQB3617是正大天晴自主研發的一款具有全新化學結構的BET抑制劑，Ⅰ期研究證實TQB3617單藥在淋巴瘤患者中耐受性良好且展現出初步療效[4]。
此次公布的羅伐昔替尼聯合TQB3617治療MF的Ⅰb/Ⅱ期臨床研究由上海市第六人民醫院血液科主任常春康團隊主導，旨在探索聯合用藥方案的安全性與療效。主要入組標準包括：≥18歲原發性骨髓纖維化（PMF）、真性紅細胞增多癥（PV）和原發性血小板增多癥（ET）進展后骨髓纖維化（MF）患者，DIPSS中高危且伴脾大。
初治患者最佳脾臟緩解率100%，難治患者也現新曙光
2023年12月13日至2025年6月30日期間，Ⅰb期和Ⅱ期研究分別納入12例和39例患者，包括36例既往JAKi療效不佳患者、15例JAKi初治患者。研究結果[1]顯示：
●Ⅰb期主要研究終點是確定聯合方案的Ⅱ期推薦劑量（RP2D），未觀察到劑量限制性毒性（DLT）。
●第24周時，Ib期中有50%（6/12）的患者達SVR35（脾臟體積較基線縮小≥35%），67%（8/12）達到TSS50（總癥狀評分≥50%），45%（5/11）患者骨髓活檢MF分級得到改善。
●Ⅱ期主要研究終點為24周時SVR35（脾臟體積較基線縮小≥35%）的患者比例，包含3個隊列：隊列1/2為兩藥聯合，分別用于JAKi初治或JAKi療效不佳MF患者；隊列3為TQB3617單藥治療JAKi應答不佳患者。
●第24周時，隊列1（JAKi初治組）SVR35達到91.67%（11/12），TSS50達45.45%（5/11）；隊列2（既往JAKi療效不佳組）SVR35為25%（1/4），TSS50達100%（4/4）。
入組的所有患者中，JAKi初治患者最佳脾臟緩解率均達到了100%（15/15），既往JAKi療效不佳患者最佳脾臟緩解率達到了45%（9/20）；在基線存在貧血的患者中，血紅蛋白平均值由基線的84.5g/L上升至24周的109.78 g/L。
安全性方面，最常見治療相關不良事件（TRAEs）包括血小板減少（56.9%）、貧血（25.5%）、淋巴細胞減少（15.7%）、白細胞減少（11.8%）、纖維蛋白原降低（11.8%）和高尿酸血癥（11.8%）；≥3級TRAEs發生率為29.4%，主要為血小板減少（13.7%）和貧血（5.9%），無藥物相關死亡事件。
骨髓纖維化（MF）以JAK-STAT信號通路異常激活為核心特征，炎癥因子升高是疾病進展的關鍵驅動因素。當前JAK抑制劑單藥雖為標準治療方案，但難以全面抑制促炎因子，臨床未滿足需求突出。而BET抑制劑可有效調控炎癥因子釋放，國際已經有MANIFEST研究在探索BET/JAK聯合機制，據此我們在國內率先開展該聯合治療方案的臨床探索，為不同治療背景的患者尋找新的突破口。
通過Ⅰb/Ⅱ期臨床研究，我們觀察到羅伐昔替尼（JAK/ROCK抑制劑）聯合TQB3617（BET抑制劑）在JAK抑制劑初治和療效不佳患者兩個群體中都有不錯的療效。對于JAK抑制劑初治患者，24周時脾臟體積縮小≥35%（SVR35）的比例高達91.67%，且所有初治患者均達到最佳脾臟緩解（100%），同時癥狀評分改善（TSS50）率達45.45%，這一數據顯著優于JAK抑制劑單藥療效，提示聯合治療可能成為初治患者的優選方案。對于既往JAK抑制劑療效不佳的難治性患者，所有患者的最佳脾臟緩解率為45%。并且，在基線貧血患者中觀察了到了血紅蛋白水平的明顯改善。
綜上，該聯合方案有望填補既往JAK抑制劑治療效果不佳患者的治療空白，并為初治患者提供更優的選擇，需要更長期的隨訪來驗證。若結果確證，該方案有望改寫MF治療格局，成為全亞型患者的新型治療選擇。
參考文獻：
[1] Chang Chunkang,et al.Safety and efficacy of the JAK/rock inhibitor Rovadicitinib in combination with the bromodomain and extra-terminal inhibitor TQB3617 in patients with myelofibrosis: A phase Ib/II study.ASH 2025.
[2] MEAD A J, MULLALLY A. Myeloproliferative neoplasm stem cells[J]. Blood,2017,129(12):1607-1616.
[3] Chang CK, Zhang M, Gao SJ, et al. Rovadicitinib in Patients with Myelofibrosis Who Were Refractory or Relapsed or Intolerant to Ruxolitinib: A Single Arm, Multicenter, Open-Label, Phase Ib Study. Blood. 2024; 144(Supplement 1): 484.
[4] Zhang Yuchen,et al.TQB3617,a bromodomain and extra-terminal inhibitor, in patients with relapsed or refractory lymphoma: A multicenter, phase 1 trial.Med,100893.
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本新聞稿中包含若干前瞻性陳述，包括有關【羅伐昔替尼、TQB3617】的臨床開發計劃、臨床獲益與優勢的預期、商業化展望、患者臨床獲益可能性，以及潛在商業機會等聲明。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“期望”、“有望”、“打算”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“預計”、“應該”、“將”、“擬”、“會”和類似表達旨在識別前瞻性陳述，但并非所有前瞻性陳述都包含這些識別詞。這些前瞻性陳述為公司基于當前所掌握的數據和信息所做的預測或期望，可能因受到政策、研發、市場及監管等不確定因素或風險的影響，而導致實際結果與前瞻性陳述有重大差異。請現有或潛在的投資者審慎考慮可能存在的風險，并不可完全依賴本新聞稿中的前瞻性陳述，該等陳述包含信息僅及于本新聞稿發布當日。除非法律要求，本公司無義務因新信息、未來事件或其他情況而對本新聞稿中任何前瞻性陳述進行更新或修改。